ЭТАП - Определение типа наследования болезни.
^ 3 ЭТАП - Оценка генетического риска (прогноз потомства) = определяется двумя способами:
теоретические расчеты или расчеты менделеевского риска, основанные на генетических закономерностях – когда четко установлен характер наследования;
эмпирические данные (эмпирический риск), основанный на фактических наблюдениях (для большинства мультифакториальных болезней и хромосомных синдромов).
Генетический риск расценивается по следующим критериям:
низкий, если не достигает 5% (противопоказаний к деторождению нет);
средний, если равен 6- 20% (рекомендации по планированию семьи зависят от величи-
ны риска и тяжести последствий данного заболевания, а также от возможности провести пренатальную диагностику);
модифицированный генетический риск – теоретический риск может изменяться за счет дополнительных факторов. Например: при хорее Гентингтона (аут.-дом. с полной пенетрантностью) – риск для сына
мужчины, отец которого болел этим заболеванием, отсутствует, если мужчина (отец ребенка) не болел
этим заболеванием и дожил до преклонного возраста (хотя имел риск, равный 50%), т.е. риск
снижается по мере увеличения возраста здорового отца.
^ Моногенная наследуемая патология – теоретический риск;
Полигенно наследуемая патология - риск устанавливается на основе эмпирических данных
(шизофрения, эпилепсия и др.). Фактического материала много, созданы специальные таблицы,
где данные риска рассчитаны в зависимости от состояния здоровья родителей уже родившихся детей и др. родственников
^ Хромосомные болезни – повторные случаи аномалий по половым хромосомам редки.
При синдромах ХХУ и ХХХ обнаруживается связь с возрастом матери. Неблагоприятным будет
прогноз при транслокациях, когда в гаметах одного из родителя имеется сбалансированная хромосомная мутация. Риск рождения ребенка с синдромом Дауна увеличивается, если возраст матери превышает
35 лет.
^ Случаи единичной патологии – возможными причинами могут быть:
генные или хромосомные мутации, возникшие в одной из гамет родителей или на ранних стадиях развития плода;
выщепление редкого рецессивного гена вследствие гетерозиготности родителей;
сбалансированная транслокация в генотипе одного из родителей;
инфекционные болезни у женщины в период беременности.
4.Официальное заключение с рекомендациями, совет врача - генетика - должно быть
объективным, т.к. необоснованный благоприятный совет может обернуться травмой после рождения больного ребенка.
Трудности морально- этического характера: вмешательство в семейную тайну. Корректное
отношение врача к пациенту; необходимость стерилизации или искусственного оплодотворения при высокой степени генетического риска – это должно решаться законодательным путем; ответственность врача –
генетика за дачу совета на основании вероятного прогноза. Необходимо, чтобы пациент понял медико-генетическую информацию. Консультант не должен давать категорические советы, метод его работы – убеждение. Окончательное решение принимают сами консультирующиеся.
^ Хромосомные синдромы. Аутосомные синдромы.1.Синдром Дауна.Клиническое описание синдрома сделано в 1866 году. Частота 1: 550 – 700 новорождённых среди умственно отсталых детей выявляется 10-12 % больных синдромом Дауна. Выделяют 3 формы:
- простая трисомия по хромосоме 21. Встречаются в 95% всех случаев.
- транслокация 21 хромосомы на другие ( чаще на 15, реже на 14, ещё реже на 21, 22, У- хромосому) – 4% случаев.
- мозаичный вариант синдрома – 1%
Фенотипы: брахицефалическая форма черепа с ускорением переднее–заднего размера и утолщением затылка, избыток кожи на затылке, плоский профиль лица, эпикант (вертикальная кожная складка у внутреннего угла глазной щели), монголоидный разрез глазных щелей, помутнение хрусталика, косоглазие, короткий нос с широким плоским переносьем, полуоткрытый рот с толстыми губами и высунутым языком (макроглоссия), узкое и короткое нёбо. Руки короткие и широкие, поперечная складка ладоней. Часто наблюдаются врождённые пороки сердца (дефект межжелудочковой перегородки, открытый артериальный проток), деформация скелета. Умственная отсталость (имбицильность, дебильность.)
2.Синдром ПатауЧастота встречаемости 1: 6000 новорождённых. Различают три формы:
- простая трисомия по хромосоме 13 (75 % случаев);
- транслокация (чаще робертсоновская) (20 % случаев);
- мозаичная (5%).
Фенотипы: микроцефалия, тригоноцефалия (расширение черепа в затылочной и сужение в лобной части), узкие глазные щели, широкое основание носа, низко посаженные деформированные уши, микрофтальмия (малые размеры глазного яблока), микрогнатия (малые размеры верхней челюсти), расщелина губы и нёба, полидактилия, пороки внутренних органов (головного мозга, сердца и сосудов, почек, пищеварения, половых органов). Дети погибают обычно в течение первых трёх месяцев жизни.
3.Синдром Эдвардса Частота встречаемости 1: 7000. Различают 2 формы:
- трисомная по хромосоме 18 (90 % случаев);
- мозаичная (10 % случаев).
Фенотип: задержка роста, множественные аномалии развития: долихоцефалический череп (преобладание продольных размеров головы над поперечным) с выступающим затылком, «птичий» профиль лица, короткие и горизонтально расположенные глазные щели; маленькие, деформированные низко расположенные уши, избыточная кожа на затылке; микростомия (узкая ротовая щель); флексорное сгибание кисти с наложением указательного пальца на III, а V на IV; «стопа – качалка» (с провисающим сводом и выступающей кзади пяткой); синдактилия; врождённые пороки сердца и крупных сосудов. Продолжительность жизни резко снижена.
4.Трисомия по хромосоме 8 . Частота встречаемости 1: 50000. Различают 2 формы:
- мозаичный вариант (84 % случаев);
- трисомия по хромосоме 8 (16 % случаев).
Фенотип: множественные изменения опорно–двигательного аппарата; туловище длинное, слияние рёбер и позвонков, сколиоз, кифоз , spina bifida в грудном или в поясничном отделах (расщепление позвоночного столба); ограничены движения в суставах. Отмечается выраженный черепо-лицевой дисморфизм: большой квадратный череп, выступающий лоб, гипертелоризм, косоглазие, микрогнатия, вывернутая нижняя губа, короткая шея, низко расположенные деформированные уши. Пороки внутренних органов: подковообразная почка, гидронефроз, гипоплазия гениталий. Задержка физического и интеллектуального развития.
5.Синдром «кошачьего крика» Синдром делеции короткого плеча хромосомы 5 (утрата сегмента р15). Частота встречаемости 1 : 50000. Наиболее характерным является специфический плач, напоминающий кошачье мяуканье, что обусловлено изменениями гортани.
Фенотип: умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия, лунообразное лицо, эпикант, антимонголоидный разрез глазных щелей, косоглазие, неправильное расположение зубов (передние резцы выступают вперёд). Продолжительность жизни снижена, только 14% больных доживают до 10 лет.
6.Синдром Вольфа- ХиршхорнаСиндром делеции короткого плеча хромосомы 4 (сегмент р16). Частота встречаемости
1: 100000
Фенотип: при рождении снижен вес. Характерна задержка физического и психомоторного развития. Умеренная микроцефалия, клювовидный нос, деформированные низко расположенные уши, высокий лоб с глубокой кожной складкой, косоглазие, эпикант, гипертелоризм (увеличения расстояния между внутренними краями глазниц), пороки внутренних органов. Обычно больные умирают в возрасте до одного года.
^ Гоносомные синдромы.1.Синдром Клайнфельтера. «Классическая форма» синдрома 47, ХХУ, составляет 80% всех случаев синдрома и встречается с частотой 1:500 – 700; 20% приходится на 48, ХХХУ, редко встречается мозаичные варианты: 46,ХУ/ 47, ХХУ и др.
Фенотип: высокий рост, узкие плечи, широкий таз, скудное оволосение, гинекомастия, гипоплазия тестикул, бесплодие, в некоторых случаях умственная отсталость.
2.Синдром Шерешевского-Тернера.Единственный известный у человека случай моносомии 45,Х0. Частота встречаемости 1:1430 новорождённых девочек. Классический вариант 45,Х0 – 55% всех случаев синдрома. Возможны частичные моносомии и мозаичные варианты.
Фенотип: низкий рост, «щитовидная» грудная клетка, крыловидные складки на шее, широкая переносица, гипертелоризм, недоразвитие первичных и вторичных половых признаков, первичная аменорея, бесплодие, склонность к психогенным реакциям.
3.Синдром трипло-Х или полисомии по Х-хромосомеСиндром трипло-Х (47,ХХХ) встречается с частотой 1:770 новорождённых девочек и протекает бессимптомно в раннем детском возрасте. Около 30% больных сохраняют детородную функцию. Клинически больные имеют недоразвитые яичники, гипоплазию матки, преждевременный климакс, склонность к психогенным реакциям, неспецифические соматические дисморфии разной степени выраженности. Наблюдается прямая зависимость тяжести клинических проявлений от числа Х-хромосом.
^ Генные болезни.1.Фенилкетонурия связана с нарушением обмена аминокислот. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Вызвана нарушением функционирования фермента фенилаланингидроксилазы, превращающей фенилаланин (ФА) в тирозин. Вследствие этого ФА сначала накапливается в крови, а затем происходит накопление промежуточных продуктов (фенилпировиноградной, фенилуксусной и др. кислот), оказывающих токсическое действие на ЦНС, нарушающих функции печени, обмена белков, метаболизм гормонов. Частота встречаемости в России 1:12000 (Москва). Первые проявления болезни в возрасте 2-6 месяцев: вялость, судороги, характерный «мышиный» запах, гипопигментация кожи, волос, радужки, задержка психомоторного развития. При отсутствии лечения развивается тяжёлая умственная отсталость.
2. Галактоземия связана с нарушением углеводного обмена. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Болезнь возникает при недостатке фермента, расщепляющего лактозу (молочный сахар) до галактозы. Новорождённый ребёнок не переносит грудное вскармливание. У него появляется желтуха, рвота, понос, гепатоспленомегалия с исходом в цирроз печени, задержка психомоторного развития, возможна смерть.
Частота встречаемости 1:100000 новорождённых.
3. Алкаптонурия связана с обменом тирозина. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В отсутсвие фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты она накапливается и у пожилых людей откладыватся в суставные хрящи, которые темнеют и постепенно развиваются артриты. Встречается редко (3-5:1000000).
4. Муковисцидоз обусловлен генной мутацией в 7-ой хромосоме. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Частота встречаемости 1:2500 новорождённых. Сопровождается множественными поражениями желез внешней секреции, что проявляется выделением секретов повышенной вязкости. В результате этого происходит закупорка дыхательных путей, протоков поджелудочной железы. Возникают болезни дыхательной системы и желудочно-кишечного тракта. У больных выраженная гипотрофия, авитаминозы.
^ Наследственные болезни с нетрадиционным наследованием.1.Митохондриальные болезни возникают в результате точечной мутации митохондриальной ДНК.
Проявляются в нарушении энергетического обмена. Характерно многообразие форм и наследования. Симптомы появляются рано, поражаются многие системы органов (сердце и сосуды, органы зрения, нервная система и др.).
2.Болезни импринтинга (Синдром Прадера-Вилли и др.). Генетическую основу составляет моноаллельная экспрессия генов, т.е. «выключении» локуса хромосомы одного из родителей. Если импринтирован материнский ген, экспрессируется («включается») только отцовский и наоборот. Причинами могут быть делеции, др. мутации.
3. Болезни, обусловленные экспансией тринуклеотидных повторов. Данная патология зависит от количества тринуклеотидных повторов в мутантном аллеле. Чем их больше, тем тяжелее протекает болезнь. Поскольку количество повторов формируется в мейозе у одного из родителей, может быть более тяжёлое течение в последующих поколениях, что связано с их увеличением. Клиническая картина зависит от дозы генов. Примером является синдром Мартина-Белла (умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой). Фенотип: удлинённое лицо, выступающий лоб, большие оттопыренные уши, большие кисти и стопы, умственная отсталость. Цитогенетика: отличается ломкостью в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы (Хq), что напоминает «спутник». Частота встречаемости 1:2000 – 1:5000.
^ Мультифакториальные болезни.Это – болезни с наследственной предрасположенностью, составляют 92% патологии человека (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма, шизофрения и др.). Наследуются полигенно и обусловлены суммарным (аддитивным) действием генетических и средовых факторов, превышающих определённый «порог», необходимый для развития патологии.
Врождённые пороки развития.Частота встречаемости в России 25-35 детей на 1000 рождений.
По причине возникновения: генетические, средовые, мультифакториальные. По времени возникновения: гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии.
Причины возникновения ВПР:
Эндогенные факторы (изменение генотипа, эндокринные болезни, возраст родителей).
Экзокринные факторы (физические, химические, биологические).
